2008/2/12

邁向人造生命(二):一步一步走


美國馬里蘭州J. Craig Venter Institute (JCVI)的研究人員在老闆Venter的主導下,企圖朝著合成微生物的方向而努力。姑且不論到底這樣的研究目標有沒有倫理上的爭議,也先不管社會大眾的觀感如何,純就技術面來考量,要怎麼做呢?

想要人造合成生物,首先要知道到底有哪些基本要素是維持生命現象所必須,這些絕對不可以漏失,才能製出能夠存活的生物個體。其次,若要製造出的合成微生物能 執行指派的特定功能,還必須知道要有哪些特殊的額外元件去負責這些附加任務。無中生有去創造很困難,有樣學樣比較簡單,於是JCVI的人員看看自然界活生 生的細菌到底有哪些基因,試圖從基因體的定序來著手,解決「基本要素」有哪些與「附加元件」是甚麼的問題。多年前,研究人員們已經對一種當前已知基因體最 小的細菌黴漿菌 定序,所以知道這樣的細菌身上有哪些基因。但是哪些是不可或缺的,哪些又是可有可無,與維生無關緊要?他們下一個研究,就是有系統地把基因逐次剔除掉:如 果把某個基因弄掉時細菌依然活得好好的,就表示這個基因在當時的培養狀況下並非必要的;相反地,如果某個基因被剔除之後細菌就死掉了,這個基因的產物就是 負責細菌生長代謝中缺一不可的角色。就這樣,他們找出了哪些是維生所必須的基因,並且把基因體中其他非必須的基因通通都剔除掉,剩下來的就是僅供維持一隻 「陽春型」細菌最小需求的基因體。

知道最小需求的基因體是什麼雖然重要,但是如果目的是要製造出有特定機能的細菌,這樣的陽春菌顯然還差 得遠。就比方說想要軍艦來捍衛海疆,光有會浮會動的船是不夠的,還要有武器射控電子通訊系統等等。問題是Venter等人的野心是要做出分解污染物有毒 物,或是利用太陽能或化學能來提供人類能源等的細菌。我們就是因為對於要怎麼分解污染物有毒物,以及要如何去利用替代能源... 等等所需的化學所知不多甚至一無所知,才會有污染與能源問題。這種情況下又怎麼知道要去安排利用哪些基因,去從事哪些生化反應呢?還是老話一句:無中生有 創造很困難,有樣學樣比較簡單。人們不知道怎麼做,大自然/老天爺/造物者說不定早就幫你弄好了,解答就藏在生物圈裡複雜未知的生物多樣性之中。漫長的生 物演化過程中,在各式各樣不同的棲所環境裡,說不定就有某個未知地方的未知細菌,體內正用著某種特殊的酵素系統,執行獨特的生化代謝反應,可供人類取法仿效。

為了探索這些可能,更有鑒於先前人們所研究定序的微生物取樣上有所侷限,Venter決定要去探索大家所忽略未知的疆域。他把自己的私人豪華遊艇改裝成為科學探測船,從北美東北岸附近的海域開始,從海面上取水過濾,把沾附濾紙上的細菌立即急速低溫冷凍,然後空運回到馬里蘭州的實驗室去進行基因體定序。他們採取的定序策略也十分新奇而大膽:正統方法要對生物的基因體定序,是要先分離培養出該種生物,分別抽提DNA,接下來才一種一種去定序;Venter的研究團隊卻不這樣做。他們由濾紙上所有通通混在一起的細菌抽提出DNA後,就這樣直接去定序了。因為既然之前對人類基因體「全基因體散 彈槍定序」使用的電腦演算法,可以把來自不同染色體混雜在一起的複雜基因體,依據上下文組合排列好,那麼每種細菌都只有一條相對單純的染色體,許多不同細 菌的DNA混在一起,其實就跟同一種生物的很多條染色體混在一起的概念是類似的,電腦程式理論上應該還是可以處理。雖然後來實際情況不是想像中如此單純, 但是初步定序的結果還是可接受。他們在這個一般認為生物種類稀少的海水表層過濾中,找到了許許多多的新物種,所預測發現的基因數目更多過當前已定序的所有 生物的基因數目的總和。這還僅僅是在大西洋岸。Venter的科學船用兩年的時間航海環球一週,沿路取樣。他們踏著航海探險時代前人的步伐,追隨達爾文等 自然博物學家的腳步(想一想電影《怒海爭鋒》(Master And Commander) 中 那個對於採集紀錄生物興致勃勃的醫生!)。除了航海,也到特定的陸域環境對沼澤水塘溫泉等取樣。結果他們發現,發現新物種與新基因的數目,就跟他們取樣定 序的工作的次數成線性關係。換句話說,只要他們每多收取一些樣品,就會多發現的新物種與基因,完全不必擔憂會重複或做白功。這表示什麼?這表示我們已知的 實在是太少太有限了,所以隨手捻來,通通都是前人未知的新東西!

像這樣,把自然界某種生態環境中生物的基因體通通加以定序的研究,衍生出來一個新的學門叫做 "metagenomics"。Venter等人雖不是首創,但卻是同儕中野心勃勃的領先群。只是這樣的工作似乎漫無章法,說穿了就是花錢花時間蠻幹,然 後讓電腦硬碟上的資料庫位元數一再增加增加增加....,這樣是好的科學嗎?科學不是應該要提出假設學說,然後去檢測驗證;或者是透過觀察歸納,耙梳出脈 絡體系?現在這樣發現的所謂「新基因」,雖然實體是活在自然界中,但是目前在人們手上卻是以ATGC四個字母排列的電腦檔案存在而已,我們所擁有的僅是當 初實驗定序 後經由電腦預測分析的模型。到底確切的基因功能為何,仍待進一步驗證;而要動手做實驗就必須先把原來的DNA實體弄到手,放在小試管中才行,不能 光看著電腦螢幕空幻想。目前專注去收集與累積這麼龐大的資訊,人們要怎麼去使用呢?一個基因一個基因慢慢研究勢不可行,那有什麼經濟可行的方法可以去進行 高產能的實驗細究?這樣的投注資源,要回答什麼樣的生物問題?最後,姑且不論科學價值觀的哲學論辯,回到現實實務面--如果沒有辦法去快速實證,在累積了龐大驚人的資訊量之後,真能幫助研究人員,設計出人造生命嗎?

在某一次訪問中,Venter自己也承認在獲得資訊與有效運用中間,有著龐大的落差。有不少人認為好大喜功的Venter衝得太快,太莽撞了。但是,時局已然不同。在那篇專訪的最後,原作者 James Shreeve 這樣寫:

"But we can't go backward. And nothing can be discovered by standing still."

人們不能走回頭路了。光站著不動,是絕對不可能發現新事物,成就大事業的。

2 個意見:

Anonymous 匿名 提到...

工作累了
我這個門外漢偶然間闖入你這個專業版
希望你別介意
幾年前曾看過Cracking the Genome這本普科書集 對Venter印象深刻
拜讀了你的文章 謝謝

Sage

2009/2/5 上午1:01  
Blogger blog marketing 提到...

網誌管理員已經移除這則留言。

2009/3/28 上午10:31  

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