圓滿

有一本我個人很喜歡的科普讀物，是辛達塔．穆克吉（Siddhartha Mukherjee）寫的《基因：人類最親密的歷史》(The Gene: An Intimate History)。作者以個人家族的遺傳性精神疾病為楔子，依遺傳學發展的歷史來分部，介紹了他認為一個最美妙、最有威力，也最危險的生物學概念－－基因，並談述了遺傳學對人類的影響。我很喜歡這本書的寫作方式，也對作者能多方介紹遺傳學各項重要概念發展的來龍去脈感到欽佩。

在書中的第五部分，談到了表觀遺傳學(epigenetics)，這是不改變基因的編碼，透過對遺傳物質的化學修飾作用，而影響的遺傳訊息的讀取與執行。打個比方，表觀遺傳的作用就像在課堂考前複習老師劃重點－－在課本上畫線打星號標記重要必考、或打叉不列入考試範圍。雖然教科書的本文未曾改變，但是學生根據所標註的記號去反覆精讀或是略去不看，實際上所讀到的內容就不一樣。而不同老師針對不同背景學生強調之處不同，同一本課本教出來的學生所側重之處也有差異。

在書中，作者先提到了對DNA本身的化學修飾，而後談及在真核生物中與DNA共同構成染色體的成員－－組蛋白(histone)－－也會被加上化學標記。書中是這樣說的：

「一九九六年，紐約洛克菲勒大學生化學家大衛．艾利斯(David Allis)發現另一套系統，會在基因上蝕刻永久的標記。」

在此處，作者加了個註腳要引申說明，附註說：

「組蛋白可能調控基因的想法，最先是在一九六零年代由洛克菲勒大學生化學家文森特．阿爾弗雷(Vincent Allfrey)提出。三十年之後，就在同一所大學裡，艾利斯的實驗室證實了的「組蛋白假說」，就像（中譯本原文誤植為「向」）把圓圈畫得圓滿了。」

雖然我很喜歡科學發展是前後交棒、傳承延續的這種故事，但上面作者所述這段「畫得圓滿了」的美好情節，卻與事實不盡相符。

1996年，當 Allis 以纖毛蟲四膜蟲  Tetrahymena 為實驗材料，率先分離鑑定出將組蛋白進行乙醯化的酵素 histone acetyltransferase (HAT) 與選殖出相對應的基因時，他並不是在洛克菲勒大學。那時他是羅徹斯特大學(University of Rochester, UR)生物系的教授。Allis在發表了這個突破性的發現之後不久就跳槽到維吉尼亞大學，隨後才在2004年加入洛克菲勒大學，直至今日。

David Allis是UR生物系系主任 Ｍartin Gorovsky所聘任前往任教，而Allis其實數年前正是Gorovsky門下的博士後研究員。他完成在Gorovsky實驗室的訓練後先後受聘於其他大學，然後才被Gorovsky延攬至UR。

我為什麼會對這個小細節如此在意？UR生物系是我的母校母系，而Martin Gorovsky則是我的博士班指導教授，我們都稱呼他為 Marty。長久以來，Marty一直以四膜蟲 Tetrahymena 作為細胞生物學與遺傳學的實驗材料，他的實驗團隊成員也開發出多項關鍵的研究技術，讓四膜蟲是有效的實驗利器，可針對特定的生物問題，提供解答。

Allis與研究團隊後來繼續針對染色質的修飾與基因表現，進行更廣泛細緻的研究，實驗體系也拓展到各種不同的模式生物與人類細胞，成果斐然，是諾貝爾獎候選人等級的人物。他當年能夠做出突破性的發現，成功讓組蛋白修飾與表觀遺傳調控成為各方可以深入研究的課題，之前在Marty的門下鑽研四膜蟲細胞核與染色質，後來回UR任教期間與Gorovsky團隊的合作，善用纖毛蟲的生物特性與使用新的遺傳工具，應是重要因素之一。

所以Allis在離開UR又回到UR而發現了HAT，這番經過也算是他針對四膜蟲研究歷程的圓滿，只是這並非是穆克吉在《基因》一書寫的那個圓滿情節。

Marty 在我畢業之後不久正式退休，離開羅城移居紐澤西州，而我回台灣後就甚少再與他連絡。直到今年，因為美東COVID-19疫情嚴重，想到他年事已高又離重災區不遠，有些擔心，舊的電子郵件信箱卻無法寄達。不久前偶然去UR生物系網站查詢某事，赫然發覺並未在榮譽退休講座教授名單中列出他的名字。覺得不妙，Google一查，原來他已在2019年10月22日辭世，享年78歲。

今天是他一週年的忌日。以此文懷念他。

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無題，有感

之一

美國著名的生物醫學研究機構 Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 的科教網站上最近刊出一篇介紹模式生物四膜蟲Tetrahymena 。

雖然已經有兩位諾貝爾獎得主的發現是以四膜蟲為材料(catalytic RNA/RNA self-splicing; telomere/telomerase)，但是相對於酵母菌，果蠅，或是小鼠等主流模式生物，四膜蟲仍屬於少數人使用的「小眾」模式。在台灣，中研院分生所姚孟肇院士幾十年來持續以四膜蟲來探討染色體與RNA的各種有趣生物學現象；我自己以前則是用它來研究與纖毛形成相關的基因功能。

(Photo from HHMI BioInteractive.  Credit:  Mayukh Guha Ph.D, and Jacek Gaertig Ph.D, Department of Cellular Biology, University of Georgia, Athens, GA.)

四膜蟲與大家熟悉的草履蟲一樣，分類上都是屬於纖毛蟲(ciliate)。纖毛蟲具有繁複的細胞骨架構造，而位在細胞表面的皮質區域(cortex)有著精巧的結構體制。單一細胞如何形成這樣複雜美麗的構造？而這樣的構造在細胞分裂後又是如何維持與重現？這是個基本有趣，卻仍未有分子機制能好好解釋的謎題。

附圖就是該網站選用的照片，這是利用超解析顯微鏡(super resolution microscope)觀察四膜蟲的細胞表面的結構。小小細胞的美麗精微，充分顯現。

之二

才在Facebook上貼了之一，就發現有封早上剛寄來的email，是十年前還在讀博士班時一起合作過的老教授Dr. Joe Frankel寄發的。他告訴大家一則訃聞：另一位當年也一起合作、更資深的老教授Dr. Norm Williams本周病逝，享年88歲。Dr. Williams正是研究了一輩子的四膜蟲皮質結構，與其中的蛋白質組成。

我從未見過Dr. Williams本人。當年與他合作時，他已經從學校教職退休，卻仍然去Dr. Frankel的實驗室親自動手做實驗，我都是藉著email與他們聯絡，利用快遞寄送細胞與樣品到Iowa給他。他早年做型態與電顯的觀察，後來進行皮層蛋白的生化純化分離與免疫染色分析，而屆退休時想跟上分子生物學進展，也去學習核酸操作，選殖了基因。我與他合作的緣由，正是因為他還想再以剛發展成熟的四膜蟲基因剔除分子遺傳策略，對皮層蛋白的基因進行功能分析；而我的博士班指導教授與實驗室長久以來主導相關技術的發展，在當時是利用此研究策略投入資源最多、經驗最豐富的團隊。

訃聞中提到Dr. Williams自認為他生涯最好的學術發表，是他於離開教職五年後的2006年關於actin的研究：

"This exploratory research continued through his formal retirement in 2001 and after; toward the end of his research career he stated that his best scientific paper was a collaborative study on the cellular roles of a protein known as actin, which was published in 2006, 5 years after he had supposedly transitioned into retirement."

這是他最後一篇學術發表，也是我有幸與他一起合作的成果。過去我並未領會有何特殊意義，但現在彷彿可以了解他的心情：研究了一輩子自己感興趣的題目，也算不上熱門大發現，但是隨著時代與科技的推進，各種新的研究技術方法都想要拿來試試看。所以，即使已經從正式教職退休了，也要在自己最後還能做研究時，跟上當時的先端技術突破，再接再厲。

今天在HHMI這則介紹短文附圖中，我首次看到四膜蟲如此高解析的表層結構照片，本來就有些興奮；卻又知道了老教授的消息。如此巧合，也頗有感懷。

四膜蟲的皮質組成－－還有人在乎嗎？有些人，有些事，有些作風，在競爭激烈、要求時效與實效的今日，也要漸漸凋零了。

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唐獎 2016

2016唐獎的生技醫藥獎，頒給發展出CRISPR/Cas9基因組編輯平台的學者：Charpentier，Doudna，與張峰。CRISPR近年來在生醫研究上掀起熱潮，不僅拓展了基礎研究的工具，亦具臨床應用潛力，我預測也會獲頒諾貝爾獎。唐獎這次搶先肯定了。 某些學術獎項因預先頒給未來的諾貝爾獎得主而被津津樂道，說是顯示該獎項的評價眼光卓越。撇開Lasker Awards已被視為諾貝爾生理或醫學獎的先聲不談，例如2008年美國細胞學會ASCB把年度最高學術獎項E.B. Wilson Medal頒給發展出GFP工具的Chafie與Tsien錢永健，當年年底兩人偕同下村脩再獲諾貝爾化學獎時，我當時的博士後指導教授正是ASCB的選評委員召集人（他自己也是先前得主），他們就很自豪選對了。又如我博士班的母校也參與頒發一個隸屬美國化學會ASC分會下的化學獎項 Harrison Howe Award，統計有近四成在他們頒獎後10年左右會再度受到諾貝爾獎的肯定。Howe Award曾經先後頒給兩個台灣人，是誰呢？大家應該可以猜得到，試一下再去看答案。在他們的Harrison Howe Award得主網頁中，更是直截坦白列出獲獎者後來得到諾貝爾獎的年度。 回到唐獎，我真的覺得今年選出來的得主未來也會得到諾貝爾桂冠。我記得尹衍樑先生捐贈這個獎時有遠大的志向：高額獎金，不分國籍種族，他想要表彰的是要與諾貝爾獎區隔，以互補未能關照到的領域。意圖建立人類普世價值肯定的唐獎，想必不會、也不應靠類似的操作建立聲譽，否則，就太昂貴、也太廉價了。

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從小頭症談科學研究

最近一個十分受關注的全球公衛議題是巴西爆發的 Zika病毒感染導致小頭症與其他神經病變。由於埃及斑蚊正是傳播Zika病毒的媒介，對已飽受登革熱威脅的南臺灣，我們更要小心防疫。但 Zika 病毒感染怎麼造成小頭症？高度相關是否表示真有確切因果關係？若有，其細胞生化機制是什麼？目前都還不清楚。

小頭症概分為兩類：一類是指由於先天基因突變所致，屬於罕見遺傳疾病；另一類則是外在因素導致的腦部發育受損，比方說藥物、理化因子的影響、以及病原菌的感染等。Zika病毒若真會造成小頭症，則可歸屬為第二類。不過不管那一類，當最終的病徵相似時，我們或可猜想，兩者在細胞生化與發育機轉的層面上，可能有某些共通性，或者最終作用在等當的標的之上。因此了解第一類先天基因異常導致的小頭症，或許有機會提供某些線索，來探索第二類小頭症的歸因。

目前已經發現好幾個會導致第一類的體染色體隱性遺傳小頭症 (autosomal recessive primary microcephaly, MCPH) 的致病基因，而這些 MCPH 基因的產物，都與中心體 (centrosome) 的功能有關。臺灣對這個題材的研究也未缺席，中研院生醫所唐堂老師的研究主題就是相關的基因。中心體是細胞內的微小胞器，是由中心粒(centriole)以及圍繞的其他蛋白質所組成；在動物細胞中，中心粒會在細胞不分裂時轉變為基體(basal body)，移動到細胞表面主控纖毛的形成；而細胞要分裂時再轉變成發散出紡錘絲的端點兩極(spindle pole)，讓紡錘絲捉取染色體使其被均分到兩個子細胞。目前發現的 MCPH 基因產物，除了參與中心粒的型態功能與複製增生，也會影響紡錘絲兩極的排列位向。因此有假說認為這些基因突變時可造成神經細胞的分裂異常，妨礙神經幹細胞的正常維持，而導致神經元細胞變少，腦部發育異常。

探究罕見遺傳疾病的致病機轉，與其說是醫學研究，其實本質上較偏向基礎細胞生物學與發育生物學的學理探討，缺乏立即實用性。這類型研究通常均由各國公部門基礎科研的預算資助。而且即便有機會發展出臨床應用的潛力，罕見疾病的市場商機常不夠大，在考量成本風險與預期收益後，較難吸引藥廠投入鉅資進行藥物開發。但是突如其來的公衛威脅，其解方線索，或許正暗藏於這樣的基礎研究中。

當然，在目前許多研究尚在進行與結果亟待深入分析檢驗的當下，在此必須強調：「小頭」這樣定義不甚專細甚可說廣泛籠統的徵候，有太多可供出錯與可受擾動的生化反應機制。就以第一類先天基因突變所引起的小頭症來說，就可分別受不同的基因的多樣變異所致，而遺傳疾病又常可與不同基因背景的交互作用而呈現出不同的病癥，因此想要真的援引其中一者的研究結果去外推套用，甚至去推論其他類型小頭症的因果時，還是要小心謹慎。

行政院張善政院長當年在首任科技部長任內時，曾強調國內的研究要「入世」，要與民眾與社會相關；繼任的徐爵民部長更再度重申「臺灣的科研經費運用應該要更務實」，「要著重解決臺灣社會經濟問題的研究」。臺灣的科研資源有限，確實沒有餘裕包山包海，但以小頭症的事例來看，基礎科學的探究不宜偏廢，因為人們永遠無法預見未來情勢會如何變化，需要怎樣的儲備知識，而厚實的學識根基卻非一朝一夕快馬加鞭砸錢轉向，就速成可得。因此，究竟要如何定義「入世」及「務實」？要分配多少資源給「不實用的」基礎學理有發揮探索的空間？學界與主事者需慎思。

更或許這種「基礎」對比「實用」、「出世」對比「務實」的刻板劃分，不是該考量的關鍵；該衡量的要素，是研究的深度與品質、是研究可否能產岀有意義的見解，以幫助人們了解自然法則與原理，而能解決眼前可見的現實問題，抑或累積成為人類文明的智識，來日因應突發的危機。但要如此評鑑篩選科學這樣心智活動的價值，就無法僅用機械化或公式化，靠著引用指標、量化點數或積分來比高低，而需要學界有智識有品味且不刻意徇私地來評斷內容。在樣樣求形式公平與不願沾染爭議麻煩的台灣，這似乎是緣木求魚。

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